Сотрудники лаборатории белковой инженерии НГУ, которую возглавляет доктор биологических наук, профессор РАН и научный руководитель САЕ «Синтетическая биология» Дмитрий Жарков, в составе интернациональной группы исследовали ситуации, когда нормальная работа систем репарации вредит клеткам.
Репарация ДНК — защитник генома клеток, главный механизм, противостоящий постоянно возникающим в ДНК поломкам и ошибкам. За миллиарды лет эволюции возникли специальные белки, которые узнают такие повреждения, удаляют их и восстанавливают нормальную структуру ДНК, защищая организм от мутаций и рака. Но бывают и ситуации, когда вроде бы нормальная работа систем репарации приводит к неприятным для клетки последствиям — например, удаляется не поврежденное, а нормальное основание, или удаление поврежденного звена внезапно не восстанавливает ДНК, а вызывает в ней изменение. Насколько распространены в природе такие случаи, и с чем они связаны?
Этим вопросом задалась интернациональная группа ученых из России, Франции и Казахстана. С российской стороны в работе участвовала лаборатория белковой инженерии НГУ. Проанализировав динамику многостадийного процесса репарации и структуры белков — участников этой системы, исследователи пришли к выводу, что редкие случаи неправильной репарации возникают из-за необходимости быстро удалять повреждения из генома. Оказывается, достоверно отличить нормальное звено ДНК от поврежденного за один раз практически невозможно, нужны многочисленные попытки «рассмотреть» каждый участок генома, и, если стремиться к стопроцентной точности, клетке просто не хватит времени, чтобы исправить свою ДНК от одного деления до другого. Поэтому в систему репарации изначально заложен определенный низкий процент ошибочного срабатывания, которое авторы исследования назвали «аберрантной репарацией ДНК».
В основном такие ошибки, возникающие на молекулярном уровне, затем исправляются той же системой репарации, однако случаются и более серьезные последствия для всего организма. Например, хорея Гентингтона — неизлечимая пока наследственная нейродегенеративная болезнь — возникает из-за удлинения в клетках мозга определенных участков ДНК, которое начинается с того, что репарация повреждений в таких участках направляется по неправильному пути. В неделящихся клетках, составляющих большинство клеток организма человека, аберрантная репарация приводит к возникновению мутаций, которые могут запустить перерождение клетки в раковую.
Несмотря на то, что результаты работы носят фундаментальный характер, они дают повод задуматься о возможном изменении подхода к предотвращению некоторых болезней.
«Обычно считается, что репарацию у человека подавлять нельзя, это повышает риск развития онкологических заболеваний. Однако, например, та же хорея Гентингтона смертельна без вариантов, а повышенный риск развития рака все равно не означает абсолютной неизбежности. Возможно, будет иметь смысл разрабатывать ингибиторы отдельных путей репарации именно для людей в группе риска, унаследовавших от родителей патологический ген, если это поможет им в среднем жить дольше», — комментирует Дмитрий Жарков.
Работа опубликована в журнале Free Radical Biology and Medicine: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0891584916310747?via%3Dihub
