Год назад старший преподаватель кафедры цитологии и генетики Факультета естественных наук Новосибирского государственного университета, кандидат биологических наук Петр Лактионов вошел в число победителей конкурса Президентской программы Российского научного фонда и получил грант в размере 6 000 000 рублей. Вместе с молодыми учеными лаборатории эпигенетики ФЕН НГУ Лактионов приступил к исследованию роли сиртуинов в регуляции старения резидентных стволовых клеток человека.
Белки-сиртуины являются одними из ключевых регуляторов клеточного метаболизма, функции митохондрий и ремоделирования хроматина. Изменение активности сиртуинов в клетках человека и модельных организмов является одним из характерных маркеров старения. Также есть данные о способности сиртуинов влиять на скорость старения клеток. Все вместе это делает белки семейства SIRT многообещающими мишенями для исследований в области клеточного старения и изучения возраст-зависимых заболеваний.
— Достижения современного здравоохранения позволили увеличить продолжительность жизни и повысили актуальность сохранения активного долголетия. Старение резидентных стволовых клеток играет значительную роль в возраст-зависимом нарушении функций органов и тканей организма человека. В то же время были обнаружены экспериментальные предпосылки, позволяющие предполагать, что коррекция тех или иных проявлений старения резидентных клеток может существенно замедлить старение органов и систем. В условиях развития технологий регенеративной медицины особенно актуальными становятся исследования молекулярных механизмов регуляции клеточного старения и разработка подходов, позволяющих воздействовать на его динамику. Одними из ключевых регуляторов метаболических процессов, связанных с клеточным старением, являются белки сиртуины. Примечательно, что изменение их активности наблюдается при старении и клеток человека, и модельных объектов. Это обстоятельство делает белки семейства SIRT многообещающими мишенями для исследований в области терапии возраст-зависимых заболеваний, — рассказал Петр Лактионов.
Исследователи уже подвели итоги первого года работы из трех лет, на которые выделен грант РНФ. Ученые провели масштабную подготовительную техническую работу. Были отработаны протоколы оценки разнообразных маркеров старения и определена их применимость для определения стадий и построения предиктивных моделей клеточного старения. В качестве таких маркеров исследователи использовали динамику изменения экспрессии генов, кодирующих ключевые белки-регуляторы, длину теломер, динамику представленности маркеров пролиферации (то есть деления клеток), повреждения ДНК и апоптоза (генетически запрограммированной гибели клеток), а также изменения структуры хроматина и паттерна ДНК-метилирования. С использованием алгоритмов машинного обучения они подготовили предварительные предиктивные модели, позволяющие определить пассаж клеточной культуры LF1 на основе анализа динамики изменения представленности и распределения гистоновой модификации H3K9me3 и маркера пролиферации Ki-67.
Благодаря проведенной подготовительной работе ученые смогли приступить к непосредственному детальному изучению возраст-зависимых особенностей клеточного старения мезенхимальных стволовых клеток и роли сиртуинов в этом процессе.
—
Нами будет изучено влияние модуляции экспрессии сиртуинов на динамику клеточного старения. Полученные результаты позволят охарактеризовать динамику активации регуляторных элементов генома, таких как энхансеры, ассоциированные с развитием генетической программы старения, и перестройки архитектуры ядра, а также изучить их взаимосвязь с динамикой архитектуры хроматина, возраст-зависимым изменением паттерна метилирования, а также экспрессией генов. Все вместе это позволит получить подробное описание регуляторных событий, лежащих в основе генетической программы клеточного старения, а также изучить роль исследуемых сиртуинов в контроле этих процессов. Таким образом мы сможем комплексно охарактеризовать процесс репликативного старения как на уровне фенотипических проявлений, так и на уровне лежащих в его основе эпигенетических механизмов регуляции, — объяснил руководитель проекта.
